Экстренная контрацепция: история, развитие и инновации


Возможности экстренной контрацепции

Впервые экстренную контрацепцию как средство избегания нежелательной беременности стали применять в середине 1960-х годов.

Несмотря на большой выбор существующих методов контрацепции, всегда есть риск возникновения нежелательной беременности. Подавляющее большинство женщин, у которых возникает нежелательная беременность, постоянно используют определённый метод контрацепции, но при нарушениях его применения необходимы дополнительные методы для предотвращения нежелательной беременности. Именно для таких случаев существуют методы экстренной (неотложной) контрацепции. В современном обществе их широко применяют: около 1 млн. нежелательных беременностей ежегодно предотвращаются благодаря этим препаратам (Gemzell-Danielsson K., Meng C., 2010).

На сегодня существует несколько подходов к экстренной контрацепции. Применение медьсодержащих спиралей, широко предлагаемое 20-30 лет назад, сейчас лимитировано из-за большого количества нежелательных последствий, связанных с использованием этого метода, и появлением более современных и лёгких в использовании методов контрацепции. В конце 1970-х годов успешно применяли метод Юзпе, который заключался в приёме таблеток, содержащих 0,1 мг этинилэстрадиола и 0,5 мг левоноргестрела (ЛНГ) в течение первых 72 ч после незащищённого полового акта, и повторном приёме аналогичной дозы гормонального контрацептива через 12 ч. ЛНГ признан Золотым стандартом современности для экстренной контрацепции (Всемирная организация здравоохранения, 2012). Применение же препаратов, содержащих ЛНГ в дозе 0,75 мг с повторным приёмом аналогичной дозы через 12 ч или однократный приём ЛНГ в дозе 1,5 мг имеет более высокую эффективность и значительно меньшее количество нежелательных побочных эффектов по сравнению с методом Юзпе (Gemzell- Danielsson K., Meng C., 2010).

В последние годы проведены исследования, в которых сравнивали эффективность ЛНГ и мифепристона. При применении мифепристона в разовой дозе 10 мг ЛНГ 1,5 мг (в один или в два приёма) частота наступления беременности была сравнимой. Однако при применении мифепристона необходимо учитывать большое количество противопоказаний. Такими противопоказаниями являются: нарушение гемостаза (варикозное расширение вен), воспалительные заболевания органов малого таза, анемия, миома матки, наличие рубца на матке, длительная терапия ГКС, табакокурение у женщин в возрасте > 35 лет и т. д.. Применение мифепристона как средства экстренной контрацепции в странах Европы ограничено по этическим соображениям, за счёт включения его вместе с аналогами простагландинов в схему медикаментозного прерывания беременности.

Учитывая вышеизложенное, ЛНГ в дозе 1,5 мг - единственное эффективное средство неотложной контрацепции, имеющее ограничения во времени применения. Так, частота наступления беременности в первые 24 ч посткоитального периода составляет 1,5%, но возрастает до 2,6% в промежутке 48-72 ч после незащищённого полового акта (von Hertzen H. et al., 2002; Gemzell-Danielsson K. , Meng C., 2010).

В Украине средства для неотложной контрацепции ЛНГ-ряда представлены препаратами компании «Richter Gedeon» (Венгрия) Постинор (2 таблетки по 0,75 мг ЛНГ) и Эскапел (1 таблетка 1,5 мг ЛНГ).

Новый подход к экстренной контрацепции - улипристал

Учитывая потребности современного общества, продолжается постоянный поиск более эффективных, безопасных и простых в применении средств для неотложной контрацепции. Последние годы повышенного внимания заслуживает применение для экстренной контрацепции препаратов улипристала, что является новейшим средством для применения с целью неотложной контрацепции в течение 120 ч после незащищённого полового акта (Moreau C., Trussell J., 2012). Срок применения в 120 ч обусловлен аналогичным периодом жизнеспособности сперматозоидов в половых путях женщины и как следствие - высоким риском наступления нежелательной беременности.

По данным Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration - FDA), с августа 2010 г. улипристал утверждён как препарат экстренной контрацепции. В США он выпускается под торговой маркой Ella. С мая 2009 препарат применяют в странах Европы под названием Ella One.

По данным FDA, эффективность и безопасность улипристала доказаны результатами проспективного мультицентрового клинического исследования, выполненного в США, и рандомизированного мультицентрового слепого плацебо-контролируемого исследования, проведённого одновременно в США, Великобритании и Ирландии. Побочные эффекты, которые имели место в вышеупомянутых клинических исследованиях, включали: головную боль, тошноту, боль в животе, дисменорею, повышенную утомляемость и головокружение. Профиль и частота побочных эффектов были аналогичными с зарегистрированными в FDA побочными действиями препаратов на основе ЛНГ.

В Украине улипристал, зарегистрирован под названием Двелла («Richter Gedeon»), и уже предложен к широкому применению как эффективное средство неотложной контрацепции в течение 120 час.

Экстренная контрацепция: история, развитие и инновацииПо химической структуре улипристал представляет собой С30Н37NO4 (см. рисунок) - дериват 19-норпрогестерона, имеющий высокую селективную специфичность к прогестероновым рецепторам. Результаты преклинических исследований свидетельствуют, что улипристал имеет специфическую чувствительность к прогестероновым, глюкокортикоидным и андрогенным рецепторам приблизительно до 6; 1,5 и 0,2 раза соответственно и in vivo проявляет антипрогестероновое действие в концентрации в 50 раз ниже, что является необходимым для проявления антиандрогенной активности. Его специфичность и антагонистический потенциал относительно глюкокортикоидных рецепторов значительно снижены по сравнению с мифепристоном, что означает принадлежность улипристала к новому типу диссоциированных селективных модуляторов прогестероновых рецепторов с пониженной антиглюкокортикоидной активностью. Антагонизм относительно прогестероновых рецепторов проявляется в органах-мишенях: матке, шейке матки, яичниках и гипоталамусе (Attardi BJ et al., 2004).

Как показано (см. рисунок), структура молекул прогестерона, улипристала и мифепристона имеет много общего, чем и объясняется высокая специфичность действий этих химических соединений. При этом улипристал не имеет специфической чувствительности к эстрогеновым рецепторам.

При пероральном применении в однократной дозе 30 мг он быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови в диапазоне 176 ± 89 нг/мл достигается через ≈ 1 час (0,5-3 ч). Применение препарата вместе с пищей, богатой жирами, приводит к пролонгации времени достижения максимальной концентрации из среднего значения 0,75 ч до 3 ч, по сравнению с приёмом натощак. Всасывание улипристала рН-зависимое и может снижаться при повышении рН желудочного сока. Конечный период полувыведения улипристала из плазмы крови после однократного приёма 30 мг составляет 32,4 ± 6,3 ч. Препарат имеет высокий показатель связывания (> 98%) с белками плазмы крови. Метаболизм улипристала осуществляется в печени с помощью цитохрома P450 3A4, основные метаболиты - моно- и дидеметилированые дериваты, последний из которых, 3877A, фармакологически активный (Attardi BJ et al. 2004; Cheng L. et al., 2008).

В исследованиях in vitro установлено, что CYP 3A4 первично отвечает за метаболизм улипристала. При этом лекарственное взаимодействие с такими препаратами, как рифампицин, дексаметазон, фенобарбитал, карбамазепин, может ускорять метаболизм улипристала и приводить к снижению его концентрации в плазме крови. Наоборот, такие препараты, как итраконазол, эритромицин, а также грейпфрутовый сок, могут снижать метаболизм улипристала (за счёт подавления действия CYP 3A4), что повышает его концентрацию в плазме крови (Gemzell-Danielsson K., Meng CX, 2010).

Фертильное окно

В течение менструального цикла существует только определённый период, который охватывает 5 дней до и 1 день после овуляции, в который при незащищённом половом акте возможно наступление беременности. При оценке эффективности препарата для экстренной контрацепции учтена сильная вариабельность периода овуляции: возможность поздней овуляции, особенно у пациенток с удлинённым (> 35-40 дней) менструальным циклом, а также иногда отсутствие чёткой информации со стороны пациентки о фазе менструального цикла. Отмечено, что количество половых актов увеличивалась в фолликулиновую фазу с пиком на период овуляции и уменьшением в лютеиновую фазу. То бишь обычно 6 максимально фертильных дней совпадали с высокой сексуальной активностью женщины. Отслежен также риск наступления беременности при наличии регулярной половой жизни в течение всего менструального цикла - он был идентичен для обеих фаз цикла. Именно поэтому экстренная контрацепция может и должна быть предложена пациенткам в любую фазу менструального цикла для предотвращения нежелательной беременности (Wilcox AJ et al., 2004; Novikova N. et al., 2007).

Механизм действия средств экстренной контрацепции

Внедрение препаратов для экстренной контрацепции во многих странах мира привело к большому количеству дискуссий. Одно из наибольших препятствий, которое мешает их широкому внедрению - это сомнения в потенциальных механизмах действия препаратов, включая блокировку имплантации эмбриона или прекращение развития уже имплантированного эмбриона. Недостаточность знаний этого приводит к незначительному количеству назначений средств неотложной контрацепции и как следствие - к увеличению числа абортов, которые сами по себе имеют много осложнений.

На сегодня золотым стандартом экстренной контрацепции является применение ЛНГ однократно в дозе 1,5 мг, или дважды по 0,75 мг с интервалом в 12 ч (Richardson AR, Maltz FN, 2012). При применении ЛНГ как минимум за 2 дня до волны нарастания уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), он вызывает уменьшение темпа нарастания или снижение концентрации последнего, что, в свою очередь, откладывает или блокирует овуляцию. Но, если ЛНГ применяют в момент нарастания уровня ЛГ, он не препятствует овуляции. ЛНГ в дозах, применяемых для экстренной контрацепции, не изменяет уровня прогестерона в крови.

Прогестерон играет ключевую роль в процессе овуляции. В экспериментальной модели при блокировании гена прогестероновых рецепторов у мышей овуляция прекращается за счёт дефектов разрыва фолликула (Palanisamy GS et al., 2006).

Биологические эффекты улипристала как модулятора прогестероновых рецепторов различаются по фазам цикла и зависят от дозы применения препарата. Однократный его приём в фолликулярную фазу тормозит развитие доминантного фолликула, вызывает дозозависимое угнетение фолликулогенеза, снижает уровень эстрадиола в крови. Если улипристал применять до начала нарастания ЛГ, он в 100% случаев блокирует разрыв фолликула (McKeage K., Croxtall JD, 2011). При наличии доминантного фолликула диаметром как минимум 18 мм разрыв фолликула после применении улипристала откладывается на 5 или 6 дней (56% и 44% случаев соответственно). Даже в день пикового повышения уровня ЛГ применения улипристала может блокировать овуляцию на 24-48 часов. То-есть улипристал осуществляет непосредственное влияние на процессы развития фолликула. Возможно также прямое влияние на яйцеклетку, которое препятствует оплодотворению. Все это свидетельствует об эффективности улипристала, даже при его применении перед овуляцией, после повышения уровня ЛГ (Gemzell-Danielsson K., Meng CX, 2010).

В исследованиях, посвящённых применению улипристала в лютеиновой фазе менструального цикла, отмечен устойчивый дозозависимый эффект в отношении изменений эндометрия, а именно достоверное истончение эндометрия. Всего при применении улипристала имеет место тенденция к удлинению менструального цикла; следующая менструация задерживается на 2-3 дня (Stratton P. et al., 2010). Продолжительность задержки менструации зависит от фазы цикла, в которой применён улипристал, она минимальна при применении препарата в периовуляторный период и в раннюю лютеиновую фазу.

В отличие от улипристала и ЛНГ, которые оказывают незначительное влияние на эндометрий, мифепристон меняет морфологию последнего. Однако этот эффект мифепристона является дозозависимым и незначительным при однократном приёме в дозе 10 мг (Marions L. et al., 2002).

Методы оценки эффективности средств экстренной контрацепции

Индекс Перла не может быть применён для оценки эффективности препаратов экстренной контрацепции. В клинических исследованиях пациентки, которые применяли средства экстренной контрацепции после незащищённого полового акта, оставались в дальнейшем под наблюдением для определения беременности. Учитывая то, что пациентки очень различаются по возрасту, фертильности (и фертильности их партнёров), сексуальной активностью, особенностями и длительностью менструального цикла, наличием сопутствующей экстрагенитальной патологии, для оценки эффективности препаратов экстренной контрацепции применяют следующие параметры:

  1. Частота наступления беременности (pregnancy rate). Определяется как количество беременностей, обнаруженных во время надзора пациенток при применении определённых средств экстренной контрацепции, делённая на количество пациенток в исследовании. Этот показатель объективно оценивает количество лиц, у которых наступила беременность, но не учитывает степень риска её наступления и поэтому часто превышает эффективность контрацептивного средства. Но, если учитывать то, что максимальный риск наступления беременности и сексуальная активность почти совпадают, все же риск оценивается в определённой степени (Wilcox AJ et al., 2004).
  2. Контрацептивная эффективность (prevented fraction, contraceptive effectiveness). Определяется как единица минус количество выявленных беременностей, разделено на количество беременностей, наступивших без применения средств экстренной контрацепции: 1–Р12, где Р1 - количество беременностей при применении, а Р2 - без применения средств экстренной контрацепции.

Последний показатель определяет пропорцию беременностей без применения экстренной контрацепции. Количество ожидаемых беременностей определяется известной вероятностью забеременеть для каждой пациентки при незащищённых половых отношениях в периовуляторный период (Wilcox AJ et al., 1995).

Эффективность улипристала

Экстренная контрацепция: история, развитие и инновацииВ рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании MD Creinin и соавторов (2006), включавшем 1549 пациенток, сравнивали эффективность немикронизованого улипристала в дозе 50 мг и ЛНГ в дозе 0,75 мг дважды, которые были применены в течение 72 ч посткоитального периода. 50 мг немикронизованого улипристала фармакокинетически эквивалентны 30 мг микронизированного препарата в таблетках. Эти исследования свидетельствуют о высокой эффективности улипристала в сравнении с ЛНГ. Так, эффективность ЛНГ через 48-72 ч после незащищённого полового акта значительно снижалась. Частота беременности (рregnancy rate) составила 0,9% для улипристала и 1,7% - для ЛНГ, контрацептивная эффективность (contraceptive effectiveness) - 85 и 69% соответственно.

В одном из последних исследований AF Glasier и соавторов (2010) оценивали эффективность улипристала по сравнению с ЛНГ при применении в течение 120 ч посткоитального периода. В подгруппе пациенток, применявших средство экстренной контрацепции в первые 72 ч после незащищённого полового акта, частота наступления беременности для улипристала составила 1,8%, для ЛНГ - 2,6%. В подгруппе пациенток, получавших средство неотложной контрацепции в течение 72-120 ч посткоитального периода, наступили 3 беременности, все на фоне применения ЛНГ. Ещё в одном исследовании (Gaspard U., Kridelka F., 2010) акцентируется внимание на том, что препараты ЛНГ в дозе 1,5 мг эффективны только в первые 72 ч посткоитального периода, тогда как препараты улипристала имеют аналогичную эффективность, но в более длительный промежуток времени - до 120 ч. То есть в первые 72 ч посткоитального периода эффективность улипристала и ЛНГ примерно одинакова.

Эффективности улипристала при применении в течение 5 дней (до 120 ч) посткоитального периода посвящено в последние годы много исследований. Так, K. McKeage, J. D. Croxtall (2011), а также A. R. Richardson, F. N. Maltz (2012) обнаружили достоверно более высокую эффективность улипристала в течение 5 дней после незащищённого полового акта. В последнем из приведённых исследований частота беременности в группе улипристала составила 2,1%. С увеличением времени приёма улипристала его эффективность достоверно не снизилась (р=0,44): через 48-72 ч частота беременности составила 2,3%; 72-96 ч - 2,1%; 96-120 ч - 1,3% . Кроме того, улипристал достоверно (р=0,037) предотвращал гораздо большее количество случаев беременности по сравнению с ЛНГ при применении в период 72-120 ч (1,3 и 2,2% соответственно). Заслуживает внимания тот факт, что даже среди пациенток, принимавших улипристал, были различия по частоте наступления беременности: выше она была у тех, которые имели повторные незащищённые половые акты в течение 1 мес наблюдения (2%) и среди женщин с избыточной массой тела (8,3%) (Moreau C., Trussell J., 2012).

Особенности клинического применения улипристала

Экстренная контрацепция имеет особенности применения у пациенток определённых категорий. Так, стандартными препаратами для экстренной контрацепции у женщин в период кормления грудью, молодых пациенток (в возрасте от 16 лет, согласно отечественным рекомендациям, и от 17 лет – согласно рекомендациям США), безусловно, являются препараты ЛНГ в однократной дозе 1,5 мг. По результатам последних исследований, при применении улипристала в период кормления грудью необходим 36-часовой перерыв в грудном вскармливании (Richardson AR, Maltz FN, 2012). Улипристал следует рекомендовать для экстренной контрацепции пациенткам, которые имели негативные последствия при применении препаратов ЛНГ, в связи с чем они не могут быть применены ими повторно. Также улипристал является единственным препаратом экстренной контрацепции для применения в период, когда после незащищённого полового акта прошло более 72 ч.

Побочные действия (побочные эффекты) препаратов для экстренной контрацепции

Побочные эффекты при применении препаратов для экстренной контрацепции, как правило, лёгкой или средней степени выраженности, краткосрочные, одинаковые для обеих групп препаратов и составляют по результатам исследований не более 2-3% общего количества пациенток, получающих средства экстренной контрацепции. Частым нежелательным эффектом является головная боль, которая наблюдается в 19,3% случаев при применении улипристала и в 18,9% - при применении ЛНГ (Glasier AF et al., 2010). Также побочными действиями этих препаратов могут быть боль внизу живота и тошнота. Препараты для неотложной контрацепции не рекомендованы в период кормления грудью. На сегодня ещё нет полной информации о возможности проникновения улипристала в грудное молоко. Поэтому до появления новых данных, если препарат все же был применён, рекомендуется временное прекращение кормления грудью сроком до 36 час. После применения ЛНГ также рекомендуется прекратить грудное вскармливание до 24 ч с момента приёма препарата (Gainer E. et al., 2007).

M. D. Creinin и соавторами (2006) проведено рандомизированное контролируемое исследование, в котором акцентировано внимание на нежелательных эффектах применения препаратов для неотложной контрацепции. В подавляющем большинстве случаев при применении как улипристала, так и ЛНГ менструальный цикл сохранялся и был идентичным по продолжительности и интенсивности кровянистых выделений. Но происходила задержка начала следующей менструации сроком на 4-19 дней в 17% случаев для улипристала (р<0,001). Всего менструальный цикл после применения препаратов в среднем был на 2,6 дня дольше для улипристала и на 2,1 дня короче для ЛНГ. Задержка в сроках начала следующей менструации объясняется отсрочкой овуляции, которая является одним из важных механизмов действия улипристала. Также у пациенток, получавших ЛНГ, наблюдали значительное сокращение менструального цикла при приёме препарата в пролиферативную (фолликулярную) фазу, менее выраженное сокращение цикла - если ЛНГ применяли во время овуляции и в раннюю секреторную фазу, и удлинение цикла, если приём препарата приходился на середину или окончания секреторной (лютеиновой) фазы. В противоположность этому, таких изменений в зависимости от фазы цикла, в которой применён препарат, у пациенток группы улипристала не было. Улипристал не продлевает лютеиновой фазы менструального цикла при применении в дозах 1, 10, 50 и 100 мг и не изменяет концентрации гормонов крови в лютеиновую фазу.

Выводы

  1. Обобщая вышесказанное, можно подтвердить тот факт, что экстренная контрацепция является последним шансом женщины предотвратить нежелательную беременность, рекомендована к применению лишь периодически, исходя из потребностей пациентки, и не может быть предложена как средство постоянной длительной контрацепции.
  2. При незащищённом половом акте эффективны как препараты ЛНГ (Постинор, Эскапел), так и новейший для Украины препарат улипристала Двелла. Последний может быть рекомендован с целью неотложной контрацепции в дозе 30 мг в течение 5 дней (120 ч) после незащищённого полового акта.
  3. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует применение ЛНГ в дозе 1,5 мг для экстренной контрацепции, акцентируя внимание на его доказанной безопасности, возможности использования у пациенток молодого возраста (>16 лет) и отсутствия негативного влияния на имеющуюся беременность.
  4. В результате многих исследований доказано, что препараты ЛНГ максимально эффективны в первые 72 ч, тогда как период применения улипристала, благодаря особенностям его механизма воздействия на процесс овуляции, расширяется до 5 дней (120 ч).
  5. Побочные эффекты препаратов для экстренной контрацепции незначительные и преходящие. Доказано также отсутствие отрицательного влияния на имплантацию и развитие эмбриона. Поэтому препараты этой группы могут быть рекомендованы для предотвращения нежелательной беременности.

Категории: Контрацепция