Злокачественная гестационная трофобластическая болезнь


Патогенез.У 10% пациенток с ГТБ развивается персистирующая (злокачественная, малигнизирующая) форма заболевания. Злокачественная ГТБ делится на 3 основных гистологических типа:

  1. Инвазивный пузырный занос;
  2. Хориокарцинома;
  3. Трофобластная опухоль плацентарной плоскости.

В 50% случаев злокачественная ГТБ развивается через месяцы и годы после пузырного заноса. Остальные 25% случаев возникают после нормальной беременности, еще 25% - после самопроизвольного выкидыша, внематочной беременности или аборта.

В связи с различным лечением и прогнозом, злокачественная ГТБ распределяется также на неметастазирующую (не распространяются за пределы матки) и метастазирующей (распространяется за пределы матки). Метастатическая болезнь, в свою очередь, может иметь благоприятный или неблагоприятных прогноз зависимости от временного промежутка после предыдущей беременности, уровня β-ХГЧ, наличии метастазов в мозге и печени, типа предыдущей беременности, результатов предыдущей химиотерапии.

Стадирование гестационной трофобластической болезни представлены в табл. 2. Но эта система классификации не используется в клинической практике, так как не учитывает важные прогностические факторы: степень метастазирования, тип предыдущей беременности, длительность заболевания. Всемирной организацией здравоохранения предложена система прогностических факторов ГТБ.

Таблица 1. Классификация злокачественной гестационной трофобластической болезни

Злокачественная ГТБ:
Инвазивный занос
Хориокарцинома

 

Неметастазирующая (не распространяется за пределы матки)

 

Метастазирующая (заболевание распространяется за пределы матки)

 

 

Неблагоприятный прогноз:

  • Продолжительность более 4 мес.
  • Уровень β-ХГЧ > 40 000 мМЕ/мл
  • Неэффективная предшествующая химиотерапия
  • ГТБ после доношенной беременности

 

Благоприятный прогноз:

  • Продолжительность менее 4 мес.
  • Уровень β-ХГЧ < 40 000 мМЕ/мл
  • Отсутствие метастазов в мозгу и печени
  • Отсутствие предварительной химиотерапии

Клиническая манифестация. Хотя три формы злокачественной ГТБ гистологически разные, их клиническая выраженность имеет больше прогностическое значение, чем гистологические особенности. Гестационная трофобластическая болезнь, возникающая после пузырного заноса, обычно диагностируется при наличии плато или повышенного уровня β-ХГЧ в течение периода мониторинга после эвакуации пузырного заноса. В отличие от других форм ГТБ, трофобластическая опухоль плацентарной плоскости характеризуется хронически низким уровнем β-ХГЧ. Пациентки с уровнем β-ХГЧ > 100 000 мМЕ/мл, увеличением размеров матки и развитием текалютеиновой кисты имеют высокий риск злокачественной ГТБ. Хориокарцинома имеет тенденцию манифестировать как метастатическое заболевание.

Таблица 2. Стадирование гестационной трофобластической болезни (по FIGO)

Стадия

Распространенность захворювання*

І

Ограниченная телом матки

II

Метастазы в таз или влагалище

III

Метастазы в легкие

IV

Отдаленные метастазы

Примечание. * - Метастазы по частоте распределяются так: легкие, влагалище, таз, мозг, печень.

Лечение. Гестационная трофобластическая болезнь чрезвычайно чувствительна к химиотерапии. Лечение неметастазирующей ГТБ проводится одним агентом. Обычно это метотрексат или актиномицин D.

Метотрексат является антиметаболитом, который прекращает развитие клеток в S-фазе клеточного цикла путем связывания дигидрофолатредуктазы (DHFR), что предотвращает редукции дигидрофолатов в тетрагидрофолиевую кислоту. Это, в свою очередь, ингибирует тимидилатсинтетазу (TS) и продукцию пуринов, уменьшение ДНК, РНК и синтеза белка.

Побочные эффекты лечения метотрексатом включают мукозит (воспаление слизистых оболочек), язвы в полости рта, тошноту, рвоту, анорексию, потерю волос, лейкопению, гепатотоксичность и нефротоксичность. Для минимизации побочных эффектов назначают лейковорин (кальция фолинат) через несколько часов после инфузии метотрексата.

Таблица 3. Прогностические факторы гестационной трофобластической болезни*

Факторы риска

Оценки, баллы

0

1

2

3

Возраст, лет

< 39

> 39

 

 

Предыдущая беременность

Пузырный занос

Аборт

Доношенная

 

Интервал после беременности до лечения, мес.

< 4

4-6

7-12

> 12

Уровень β-ХГЧ, МЕ/л

< 103

103-104

104-105

> 105

Группа крови

-

0 или A

B или AB

 

Количество метастаз

 

1-3

4-8

> 8

Места метастаз

 

Селезёнка, почки

Желудок, кишечник, печень

Мозг

Наибольшая опухоль, включая маточную, см

< 3

3-5

> 5

 

Предварительная химиотерапия

Отсутствует

-

1 препарат

≥ 2 препаратов

Примечание. * - Общая оценка риска для пациентки состоит из суммарной оценки всех прогностических факторов: ≤ 4 балла - низкий риск, 5-7 баллов - умеренный риск, ≥ 8 баллов - высокий риск.

При благоприятном прогнозе метастатическое ГТБ обычно лечится одним химиотерапевтическим агентом, а при неблагоприятном прогнозе применяется полихимиотерапия (MAC: метотрексат, актиномицин D и хлорамбуцил). Эффективность такого лечения составляет 90-100 % для ГТБ с благоприятным прогнозом и 50-70 % для ГТБ с неблагоприятным прогнозом.

Хирургия не играет значительной роли в лечении злокачественной гестационной трофобластической болезни, за исключением трофобластной опухоли плацентарной плоскости, которая является нечувствительной к химиотерапии и подлежит лечению путем гистерэктомии.

Лучевая терапия обычно резервируется для лечения отдаленных метастазов головного мозга и печени.

Мониторинг больных. Как и при других формах ГТБ, тщательный мониторинг уровня β-ХГЧ является необходимым при ведении больных со злокачественной болезнью. В течение этого периода пациентке следует рекомендовать контрацепцию с целью точной оценки уровня β-ХГЧ.

Инвазивный занос

Патогенез. Инвазивный занос может быть следствием малигнизирующей трансформации персистирующего доброкачественного заболевания (75%) или рецидива ГТБ (25% случаев). В случае инвазивного заноса, молярные ворсинки и трофобласт пенетрирующих локально миометрий и иногда могут достигать брюшной полости. Несмотря на это обстоятельство, инвазивный пузырный занос редко метастазирует.

Эпидемиология. Частота инвазивного пузырного заноса составляет 1:15 000 беременностей.

Клиника и диагностика. У большинства пациенток с инвазивным пузырным заносом диагноз определяется при наличии плато или повышение уровня β-ХГЧ после лечения пузырного заноса. Клинические симптомы не отличаются от таковых при обычном пузырном заносе. Для подтверждения диагноза используют ультразвуковое исследование и мониторинг уровня β-ХГЧ.

Лечение. Инвазивный пузырный занос обычно является неметастазирующим и реагирует на монохимиотерапию метотрексатом (с добавлением фолиевой кислоты или без) или актиномицином D.

Мониторинг больных проводится по тем же принципам, что и при других формах гестационной трофобластической болезни. В период наблюдения таких пациенток контрацепция является необходимой.

Хориокарцинома

Патогенез. Хориокарцинома - это злокачественная некротизирующая опухоль, которая может возникать из трофобластной ткани от нескольких недель до нескольких лет после любой беременности. Хотя у 50% пациенток хориокарцинома развивается после пузырного заноса, 25% случаев имеют место после нормальной доношенной беременности и 25 % - после выкидыша, аборта или внематочной беременности.

Хориокарцинома инвазирует стенку матки и венозные сосуды трофобластнымы клетками, что приводит к деструкции тканей матки, некрозов и кровотечений. Характерным гистологическим признаком хориокарциномы является наличие полос анапластического цитотрофобласта и синцитиотрофобласта при отсутствии хориальных ворсин. Хориокарцинома часто метастазирует и распространяется преимущественно гематогенным путем в легкие, влагалище, таз, головной мозг, печень, кишечник и почки.

Эпидемиология. Хориокарцинома встречается очень редко. Частота её выявления колеблется от 1:40 000 до 1:114 (у некоторых азиатских народов).

Клиническая манифестация

Анамнез. Пациентки с хориокарциномой, в отличие от больных с пузырным заносом, нередко обнаруживают симптомы метастатического заболевания. Метастазы во влагалище могут вызвать вагинальные кровотечения, тогда как метастазы в легкие проявляются кровохарканьем, кашлем или диспноэ. При ЦНС могут иметь место головная боль, головокружение и другие симптомы, присущие объемным поражением.

При объективном обследовании можно выявить признаки метастазирующей болезни, в том числе увеличение размеров матки, наличие объемных опухолевых масс во влагалище, неврологические симптомы поражения ЦНС.

Диагностика заключается в определении β-ХГЧ, ультразвуковом исследовании органов таза и брюшной полости, рентгенографии легких, компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга, почек, брюшной полости.

Дифференциальная диагностика. Хориокарциному называют «великим имитатором", потому что она может метастазировать в любые ткани организма (гематогенное распространение) и её симптомы не являются специфическими. Диагноз базируется на связи заболевания с предыдущей беременностью и исследовании уровня β-ХГЧ.

Лечение проводится по тем же принципам, что и при инвазивном пузырном заносе. Неметастазирующая и метастазирующая хориокарцинома с благоприятным прогнозом подлежат монотерапии (метотрексатом или актиномицином D), тогда как при метастазирующей хориокарциноме с неблагоприятным прогнозом назначают полихимиотерапия. Эффективность лечения при благоприятном прогнозе составляет 95-100 %, при неблагоприятном - 50-70 % случаев.

Мониторинг больных заключается в серийном исследовании уровня β-ХГЧ в течение года и суровой контрацепции.

Трофобластическая опухоль плацентарной плоскости

Патогенез. Трофобластическая опухоль плацентарной плоскости является очень редкой и возникает в месте имплантации плаценты. Клетки этой опухоли инфильтруют мышечный слой матки, растут между гладкомышечными волокнами и постепенно инвазируют миометрий и кровеносные сосуды. Гистологически типичной чертой этой опухоли является отсутствие ворсин и пролиферация цитотрофобласта.

Клиника и диагностика. Наиболее частым симптомом трофобластической опухоли плацентарной плоскости являются маточные кровотечения, которые могут возникать через несколько месяцев и лет после предыдущей беременности. В отличие от других форм ГТБ, эта опухоль продуцирует хронически низкий уровень β-ХГЧ и плацентарного лактогена человека.

Лечение. Ещё одной отличительной чертой трофобластической опухоли плацентарной плоскости является её нечувствительность к химиотерапии. Но эта опухоль редко метастазирует за пределы матки, поэтому методом выбора при лечении этого заболевания является гистерэктомия.

Категории: Болезнь трофобласта