Рак эндометрия


Рак эндометрия является наиболее частым типом гинекологического рака и четвертым по частоте раком у женщин в большинстве стран мира (после рака молочной железы, толстой кишки и лёгких). Только в США ежегодно выявляют 35 тысяч новых случаев рака эндометрия, и 6000 женщин с этим заболеванием умирают. Кроме того, в течение последних десятилетий имеет место рост частоты рака эндометрия.

Относительно благоприятным фактором является то, что рак эндометрия имеет ранние симптомы и может быть точно диагностирован. Однако, рак эндометрия всё ещё занимает третье место среди причин смертности от гинекологического рака (после рака яичников и шейки матки).

Факторы риска. Рак эндометрия считают «эстрогенозависимым» видом рака в результате наличия сильной корреляции между воздействием экзогенных эстрогенов при отсутствии прогестерона и развитием рака эндометрия (см. табл. 1).

Таблица 1. Факторы риска рака эндометрия

Факторы риска

Относительный риск

Отсутствие родов

2-3

Поздняя менопауза

2-4

Сахарный диабет

2-8

Применение тамоксифена

2-3

Ожирение

  • Лишний вес – 10-20 кг
  • Лишний вес - более 20 кг

 

3

10

Не встречающая сопротивления эстрогенная стимуляция

 

4-8

Доказано, что ожирение, хроническая ановуляция, раннее менархе, малое количество родов и поздняя менопауза (после 50 лет) связаны с увеличением риска рака эндометрия. Эти же факторы увеличивают риск гиперплазии эндометрия. Степень риска прогрессии гиперплазии эндометрия в рак эндометрия зависит от её типа. Наибольший риск прогрессии в рак (29% случаев при отсутствии лечения) имеет атипичная сложная гиперплазия эндометрия. Атипичная гиперплазия эндометрия имеет черты клеточной атипии (увеличение ядер, их неправильная форма, гиперхромазия, увеличение митозов и т. п.).

Другие факторы риска включают сахарный диабет, гипертензию, наличие рака молочной железы или рака яичников, отягощённый семейным анамнезом по раку эндометрия. Но эти факторы риска могут быть связаны с ожирением. С другой стороны, применение комбинированных оральных контрацептивов может предотвратить развитие рака эндометрия у женщин, принимавших КОК в течение менее 12 мес.

Но, несмотря на известные факторы риска, эффективный скрининг рака эндометрия отсутствует. Ни цитологические исследования по Папаниколау, ни биопсия эндометрия не могут считаться скрининговыми методами диагностики рака эндометрия. Некоторые специалисты предлагают, как скрининговый тест рака эндометрия в постменопаузе, определение толщины эндометрия (М -эхо) по данным ультрасонографии - толщина эндометрия у женщин в постменопаузе не должна превышать 4 мм.

Эпидемиология. 25% случаев рака эндометрия возникает у женщин в пременопаузе, а 75% - в постменопауз. Средний возраст пациенток с раком эндометрия составляет 61 год, хотя заболевание нередко манифестирует в 50-59 лет. Большинство случаев рака эндометрия проявляются на ранних стадиях и имеют низкую степень градации, сопровождаются более благоприятным прогнозом и меньшей смертностью больных.

Патогенез. Выделяют два разных патогенетических варианта рака эндометрия. Наиболее частым является рак эндометрия у молодых женщин в пременопаузе с наличием в анамнезе хронического эстрогенного воздействия. Этот тип рака получил название эстрогенозависимый рак эндометрия (первый патогенетический вариант), который возникает путём прогрессии гиперплазии эндометрия. Такие опухоли обычно являются высокодифференцированными и имеют благоприятный прогноз.

Второй патогенетический вариант рака эндометрия относится к эстрогенонезависимому типу. Этот тип рака обычно не ассоциируется с гиперплазией эндометрия и чаще возникает у старших худых женщин в постменопаузе. Этот рак является менее дифференцированным и имеет более плохой прогноз.

Наиболее частым типом рака эндометрия является аденокарцинома (эндометриоидная аденокарцинома в 80% случаев). Другие типы рака эндометрия: муцинозный (5%), светлоклеточный (5%), папиллярный серозный (4%) и плоскоклеточный рак (1%). Инвазивная аденокарцинома гораздо чаще возникает вследствие пролиферации железистых клеток эндометрия, чем его стромальной пролиферации. Степень аномалий этих железистых клеток составляет основу Гистопатологической градации опухоли (см. табл. 2).

Таблица 2. Гистопатологическая градация рака эндометрия

Факторы риска

Относительный риск

G1

≤ 5% солидных опухолей

G2

6-50% солидных опухолей

G3

> 50% солидных опухолей

Метастатическое поражение эндометрия может иметь место при опухолях молочной железы, яичников, желудка, толстой кишки и поджелудочной железы. Около 3% случаев рака тела матки представлены саркомами, в частности саркомами эндометрильной стромы и злокачественными смешанными мюллеровыми опухолями.

Онкогенез. Около 20% случаев рака эндометрия имеют увеличенное содержания ДНК в опухолевых клетках (анеуплоидия). Чрезмерная экспрессия HER2/neu-рецепторов тирозинкиназы имеет место в 10-15% случаев рака эндометрия и ассоциируется с большей распространённостью и худшим прогнозом. Экспрессия fms-онкогена, а также уменьшение экспрессии гена супрессора опухоли р53 в клетках рака эндометрия ассоциируется с распространённой стадией, высокой градацией и глубокой миометральной инвазией. Мутация PTEN-гена супрессора опухоли на хромосоме 10q наблюдается у 30-50% рака эндометрия. Микросателлитная ДНК-нестабильность имеет место в 20% случаев рака эндометрия, которые обычно относятся к первому патогенетическому варианту и имеют лучший прогноз.

Рак эндометрияПрогностические факторы. Определяющим фактором прогноза рака эндометрия является стадия заболевания. Младшие пациентки обычно имеют лучший прогноз, чем больные старшего возраста. Гистопатологическая градация опухоли (см. табл. 2) является важным прогностическим фактором. Низкодифференцированные опухоли имеют более высокую степень градации и хуже прогноз относительно возможности распространения за пределы матки. Глубина инвазии в миометрий является другим наиболее важным прогностическим фактором. Прогноз значительно ухудшается, если инвазия в миометрий превышает 1/3 его толщины. Опухоли с высокой степенью градации и глубокой инвазией имеют больший риск метастазов в тазовые лимфоузлы, положительной перитонеальной цитологии и локальных рецидивов. Неблагоприятным фактором также является наличие инвазии в лимфоваскулярном пространстве и отсутствие экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов торов, а также анеуплоидность опухоли.

Важным прогностическим фактором рака эндометрия также является гистологический тип опухоли. Конечно аденосквамозный (чаще у старших женщин), светлоклеточный и папиллярный серозный рак имеют худший прогноз, чем типичная эндометриоидная аденокарцинома. Другие важные прогностические факторы включают наличие метастазов в тазовые лимфоузлы, начальный объём опухоли, распространение опухоли на шейку матки, метастазы в яичники и положительные данные перитонеальных смывов. Опухоли размером больше 2 см имеют больший риск метастазов в лимфоузлы.

Пути распространения. Рак эндометрия может распространяться 4 основными путями. Наиболее часто имеет место прямое распространение опухоли вниз на шейку матки или во внешние слои матки - миометрий и периметрий (серозный покров матки). При значительной пенетрации миометрия клетки могут переноситься лимфогенным путём в тазовые и парааортальные лимфатические узлы. Эксфолиативные клетки могут также переноситься транстубарным путём через фаллопиевы трубы в яичники, париетальную брюшину и сальник. Гематогенное распространение возникает менее часто, но приводит к развитию отдалённых метастазов в печени, лёгких и/или костях.

Клиническая манифестация

Анамнез. Наиболее частым симптомом рака эндометрия являются нерегулярные маточные кровотечения (постменопаузальные кровотечения, меноррагии, посткоитальные или межменструальные кровотечения), которые имеют место у 90% больных. Некоторые пациентки в постменопаузе могут жаловаться на чрезмерные водянистые вагинальные выделения. Боль в грудной клетке и костях имеет место при метастатическом поражении.

Объективное обследование. При объективном обследовании обращают внимание на наличие ожирения, гипертензии, сахарного диабета, признаков метастазирующей болезни (плевральный экссудат, асцит, гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия, наличие объёмного образования в брюшной полости).

При гинекологическом исследовании при ранних стадиях заболевания могут не выделяться патологические признаки. При более распространённых стадиях рака эндометрия зев шейки матки может быть открытым, шейка может быть твёрдой и увеличенной, тело матки может быть нормального или увеличенного размеров. Важным моментом является оценка состояния придатков с целью выявления распространения заболевания или наличия сопутствующего рака яичников.

Дифференциальную диагностику при постменопаузальных кровотечениях проводят с полипом эндометрия и шейки матки, миомой матки, гиперплазией эндометрия, экзогенным влияниям эстрогенов, атрофическим вагинитом (см. табл. 3).

Таблица 3. Дифференциальная диагностика постменопаузных кровотечений

Причина кровотечений

Частота, в %

Атрофия эндометрия/вагинит

30

Экзогенное влияние эстрогенов (ЗГТ)*

30

Рак эндометрия

15

Полип эндометрия или шейки матки

10

Гиперплазия эндометрия

5

Другие**

10

Примечание. * - Заместительная гормональная терапия; ** - например, рак шейки матки, саркома матки, травма

С увеличением возраста пациентки в постменопаузе, увеличивается и риск малигнизации при наличии вагинальных кровотечений. Вагинальное кровотечение в постменопаузе при толщине эндометрия меньше 4 мм может быть больше связано с атрофией, чем с раком эндометрия, но точный диагноз требует гистологического подтверждения.

Группы пациенток, нуждающихся в исключении диагноза рака эндометрия

  • Все пациентки с постменопаузального кровотечениями
  • Пациентки с пиометрой в постменопаузе
  • Бессимптомные пациентки в постменопаузе с наличием клеток эндометрия при цитологическом исследовании эпителия шейки матки по Папаниколау
  • Пациентки в пременопаузе с нерегулярными кровотечениями или усилением менструальных кровотечений
  • Пременопаузальные пациентки с аномальными маточными кровотечениями, особенно при наличии в анамнезе ановуляции

Диагностика. Хотя фракционное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки является «Золотым стандартом» диагностики аномальных (нерегулярных) маточных кровотечений и рака эндометрия, современная офисная (амбулаторная) биопсия эндометрия имеет диагностическую точность 90-98%, не требует анестезии и не занимает операционного времени. Итак, в современных условиях, биопсия эндометрия становится стандартом ведения больных. Если адекватная биопсия эндометрия не может быть выполнена по причине дискомфорта пациентки, наличия цервикального стенозу или недостаточного количества полученного при биопсии материала, выполняют гистероскопию с фракционным выскабливанием эндометрия и эндоцервикса с целью визуализации поражения и получения данных прицельной биопсии.

Кроме биопсии эндометрия, важным диагностическим мероприятием у пациенток в постменопаузе с вагинальными кровотечениями является цитологическое исследование эпителия шейки матки по Папаниколау. В 30-40% пациенток, больных раком эндометрия, имеются аномальные данные мазка по Папаниколау.

Ультразвуковое исследование выполняют с целью выявления миомы матки, полипов и гиперплазии эндометрия, наличия объёмных образований в области придатков матки, таза и печёнки. Дополнительные методы обследования при распространённых стадиях болезни включают рентгенографию органов грудной клетки, КТ и МРТ.

Хирургическое стадирование. Стадирование рака эндометрия хирургическое, так как распространение заболевания может быть более точно установлено только с помощью интраоперационных данных (табл. 4, рис. 1).

Таблица 4. Хирургическое стадирование рака эндометрия (по FIGO)

Стадии

Гистологическая градация

Распространение заболевания

Ia

C123

Опухоль ограничена эндометрием

Ib

C123

Инвазия менее ½ миометрия

Ic

C123

Инвазия более ½ миометрия

IIa

C123

Инвазия только эндоцервикальных желёз

IIb

C123

Инвазия в строму шейки матки

IIIa

C123

Инвазия в серозную оболочку матки и/или положительные смывы с брюшины

IIIb

C123

Метастазы во влагалище

IIIc

C123

Тазовые метастазы и/или метастазы в парааортальные

лимфоузлы

IVa

C123

Инвазия опухоли в слизистую оболочку мочевого пузыря и/или толстой кишки

IVb

C123

Отдалённые метастазы, включая интраабдоминальные и/или паховые лимфатические узлы

Лечение. В большинстве случаев лечение рака эндометрия требует таких мероприятий:

  1. хирургического стадирования;
  2. тотальной гистерэктомии с двусторонней сальпингоофорэктомией (абдоминальная, лапароскопическая или вагинальная (в случае Iа стадии));
  3. послеоперационной лучевой терапии (преимущественно для пациенток с высоким риском рецидивного заболевания).

Показания к биопсии тазовых и парааортальных лимфоузлов, а также цитологическому исследованию перитонеальных смывов включают:

  1. III стадию рака эндометрия;
  2. II стадию рака эндометрия при размере опухоли более 2 см;
  3. глубокую инвазию миометрия более ½ толщины);
  4. распространение опухоли на шейку матки;
  5. неблагоприятный гистологический тип опухоли (папиллярный серозный, светлоклеточный и аденосквамозный рак).

Биопсию сальника выполняют обычно при неблагоприятном гистологическом типе рака эндометрия (папиллярный серозный рак).

Применение высоких доз прогестинов является первой линией терапии при распространённого или рецидивирующего заболевания, хотя их эффективность не превышает 15-30%. Негормональная химиотерапия (доксорубицин + цисплатин) может быть использована при распространённом или рецидивирующем раке эндометрия, но эффективность её низкая.

Прогноз. Учитывая, что большинство случаев рака эндометрия при диагностике имеют I стадию, средняя 5-летняя выживаемость больных составляет 65%. Пятилетняя выживаемость больных при I стадии болезни составляет 73 %, при II стадии - 56%, при III стадии - 32% и при IV стадии - 10%.

Мониторинг больных. Более 75% рецидивов рака эндометрия возникают в течение первых 2 лет после лечения, 85% рецидивов - к концу 3-го года. Итак, контрольные обследования больных после первичного лечения рака эндометрия должны проводиться каждые 3 мес. в течение 2 лет, затем 2 раза в год в течение 3 лет, затем 1 раз в год.

Лечение рецидивного рака эндометрия. Методом выбора при лечении рецидивного рака эндометрия является назначение высоких доз прогестинов. С этой целью применяют мегестрол, медроксипрогестерон, которые являются эффективными в 30% случаев.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ). Возможность применения заместительной гормональной терапии у пациенток, получавших лечение по поводу рака эндометрия, продолжает дискутироваться и конечно резервируется для пациенток с высокодифференцированными опухолями и минимальной инвазией. Даже в этом случае заместительная гормональная терапия признается после 5-летнего периода отсутствия признаков рецидивного заболевания.

Категории: Рак эндометрия